微生物學在製藥工程中的應用
微生物在製藥領域的應用
摘要:1.掌握抗生素的概念、製備、效價的微生物學測定法,瞭解抗生素產生菌的篩選方法及生產過程。
2.瞭解微生物在醫藥工業其他方面的重要應用。關鍵字:抗生素製備產品質量檢測
微生物製藥技術是工業微生物技術的最主要組成部分。微生物藥物的利用是從人們熟知
的抗生素開始的,抗生素一般定義為:是一種在低濃度下有選擇地抑制或影響其他生物機能的微生物產物及其衍生物
抗生素產生菌的分離和篩選
1.土壤微生物的分離2.篩選
3.早期鑑別
4.分離精製
5.藥理試驗和臨床試用抗生素的製備:
菌種
成品包裝
微生物發酵的一般工藝也就是利用深層培養,進行微生物發酵生產所需要產品的過程。微生物發酵一般分發酵與提取2個階段。
發酵階段:發酵階段是指微生物菌種在適宜的培養液內,在一定的培養條件下,微生
物生長繁殖,生物合成所需產物的過程。
(1)菌種
發酵所用的菌種都是從自然界分離、純化及選育後獲得的。這些菌種通常採用砂土管或冷凍乾燥管儲存。要經常進行菌種選育工作,用人工方法加以純化和育種,才能保持菌種的優良性狀不變。菌種製備的整個過程要保持嚴格的無菌狀態。
(2)孢子製備
胞子製備就是將保藏的菌種進行培養,製備大量孢子供下一步植被種子使用。需氧發酵製備孢子一般是在搖瓶內進行,通過振盪,外界空氣與培養液進行自然交換獲得氧氣。所用的培養基要含有生長因子和微量元素,且碳源或氮源不宜過多,從而保證生產大量的
孢子。此外,還要嚴格控制培養基的 pH 、培養溫度、培養時間等條件。
(3)種子製備
種子製備是使有限數量的孢子萌發、生長、繁殖產生足夠量的菌絲體,供發酵培養所用。在種子罐內微生物菌絲大量生長、繁殖,因而縮短了下一步發酵罐內菌絲生長的時間。種子罐中的培養液要儘可能與發酵液一致。而且要有易吸收的碳源和氮源。
孢子製備 種子製備 發酵發酵液預處理 提取及精製成品檢驗
提取階段
發酵結束後,只有對發酵液中的產物通過一系列物理、化學方法進行分離、提取
及精製,才能得到合乎規定的純品,此為微生物發酵的提取階段。
(1)發酵液預處理
多數發酵產品如抗生素存在於發酵液內,有些存在於菌絲內。發酵液預處理包括除去發酵液內的雜質離子(Ca2+、Mg2+、Fe3+等)以及蛋白質,並利用板框壓濾機,使菌
絲與濾液分開,便於進一步提取。
(2)提取與精製提取方法是根據產品的理化性質決定的。目前常用的提取方法有吸附法、溶媒萃取
法、離子交換法和沉澱法。
(3)成品檢驗
經過發酵與提取得到的成品,應根據藥典標準進行檢測,檢測的專案根據產品的性質而定。如抗生素一般要進行效價測定、毒性試驗、無菌試驗、熱原質試驗、水分測定等。
(4)成品分裝
生產的成品一股是大包裝的原料藥,以供製劑廠進行小包裝或製劑加工,也有一些
工廠在無菌條件下用自動分裝機械進行小瓶分裝。
影響微生物發酵的因素
影響發酵的因素有培養基成分、 pH 值、溫度、含氧量、泡沫(空氣通入後經攪拌形成大量泡沫,應及時用消沫劑消除)及雜菌和噬菌體的汙染等。它們互相影響,相制約,對每一個環節都應嚴格要求。尤其要注意無菌操作,防止雜菌和噬菌體的汙染。
發酵藥物產品
1.抗生素根據抗生素的化學結構分類(1)6﹣內醯胺類抗生素如青黴素類、頭孢黴素類及其衍生物。(2)氨基糖苷類抗生素如鏈黴素、卡那黴素。
(3)大環內酯類抗生素如紅黴素、麥迪黴素等。
(4)四環素類抗生素如四環素、金黴素、土黴素等。
(5)多肽類抗生素多黏菌素、桿菌肽等。
2,維生素
(1)維生素 C (2)維生素B2
(3)維生素B123.氨基酸(1)穀氨酸(2)賴氨酸
4.薛製劑及酶抑制劑
(1)薛製劑①透明質酸蘭②天冬醯胲酵
③膠原酶
④消化酶
⑤青黴素醯化酶
⑥青黴素蘭
我們在醫藥方面常用的微生物酶製劑有
1.促消化酶類:我們利用微生物生產的種進消化的酶類有蛋白酶、澱粉酶、脂肪酶和纖維素酶等,能夠治療消化不良、急慢性腸胃炎、食慾不振等疾病。2.消炎酶類:這類酶製劑中常用的比如溶菌酶,具有抗菌、抗病毒、抗炎症、促進組織修復等作用,臨床上用於五官科各種粘膜炎症或者齲齒等。
3.抗腫瘤酵類:酶能治療某些腫瘤,比如大腸桿菌產生的天冬醯胺酶就是一種抗白血病的藥物。它的主要作用是水解天冬醯胺成為天冬胲酸和氮。
4.與血液有關的酶類:是由乙型溶血性鏈球菌產生的鏈激酶和鏈道酶,我們習慣上稱為“雙鏈薛”。鏈激酶能啟用血漿中的溶纖維蛋白酶原轉變成溶纖維蛋白酶,鏈道酶可以溶解纖維蛋白凝塊,所以臨床上“雙鏈酶”用於治療腦血栓及溶解其他部分的血凝塊。
5.其他藥用鵲類:我們臨床上用的其他的藥用酶類還有很多種,比如青黴素酶能分解青黴素,能治療青黴素引起的過敏反應,也可以用於青黴素類藥物的無菌檢驗。葡萄糖酶能防止齲齒。
(2)蘭抑制劑
酶抑制劑是一類主要由微生物產生的小分子生物活性物質,能抑制酵的活性,增強機體免疫力,調節代謝,以達到治療某些疾病的目的,也可用於某些抗藥性細菌感染的治療。目前發現由微生物產生的抑制劑有幾十種,抑肽素是一種由鏈黴菌產生的蛋白酶抑制劑,可以用來治療胃潰瘍,它能與胃蛋白酶形成複合物從而抑制胃蛋白酶的作用。泛涎菌素是澱粉酵的特異性抑制劑,可以用來防止肥胖症、糖尿病等。小奧德國磨酮具有降血壓的作
用。
$.菌體制劑
(1)酵母片
(2)活菌製劑
抗生素的微生物學檢測
1抗生素的效價和單位
效價是指抗生素有效成分的含量,也就是在同一條件下比較抗生素的被檢品和標準品的抗菌活性,從而得出被檢品的效價,我們用百分比來表示表示:
效價=被檢品的抗菌活性/標準品的抗菌活性
抗生素的單位:我們一般採用重量單位,是指以抗生素的生物活性部分為重量作為單位
1ug=1U Img =1000U,抗生素的國際單位: IU (毎毫克含一定單位的標準品,這個單位就是國際單位)
1.抗生素的效價的徹生物學測定
抗生素的效價測定可以採用物理方法,也可以是化學方法,也可以是微生物學方法,因為微生物學方法反映該抗生素的抗菌活性,而且樣品用量少,靈敏度高,我們現在大多采用微生物學方法來測定抗生素的效價。
微生物學方法測定有稀釋法、比濁法和瓊脂擴散法。其中以瓊脂擴散法中的管碟法最常用。管碟法的原理是利用抗生素在培養基裡擴散滲透作用比較標準品和待檢品兩者的對試驗菌產生的抑菌圈的大小,最後來判定待檢抗生素溶液的效價。計算的方法我們用二劑量法來
計算。
參考文獻:《現代生物製藥工藝技術、質量監控、新藥開發與製藥裝置實務全書》
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