edci縮合反應機理
edCI縮合反應的機理如下:
1 合成醯胺的方法
合成醯胺通用的方法是先活化羧基,然後再與胺反應得到醯胺
總體來說仲胺活性高於伯胺,脂肪胺高於芳香胺。
2 羧酸與胺的縮合醯化反應
2、1活性酯法
應用 CDI 與羧酸反應得到活性較高的醯基咪唑,該類反應由於過量的 CDI 會和胺反應得到脲的副產物,因此其用量一定要嚴格控制在 1 當量。其反應是分步進行,胺極易與活性酯反應得到相應的醯化產物。
2、2 碳二亞胺類縮合劑法
使用該類縮合劑一般需要加入醯化催化劑或活化劑如,DMAP , HOBt ,等等,主要因為反應的第一階段所生成的中間體不穩定,若不用醯化催化劑轉化為相應得活性酯或活性醯胺,其自身易成脲。
EDCI HOBT,一般用的較多,搭配使用,有時酸的位阻較大或者連有吸電子基團反應或停留在活性酯這一步,一般加鹼,2-3 當量的 DIEA,一般以二氯甲烷為溶劑,溶解性不好時也可用 DMF。(有時加催化量的DMAP,針對有位阻的反應)。
這類縮合劑活性相對要差一些,一般需要和酸先活化 1 小時,再將胺加入。
2、3 鎓鹽類的縮合劑法
鎓鹽類的縮合劑活性較高,從鹽的種類分為兩類一類是碳鎓鹽,目前常用的 HATU,HBTU,等等。另一類為鏻鎓鹽,如 PyBOP。
HATU縮合效果較好但價格較貴, PyBOP 是我們常用的縮合劑中活性最高的,一般在其他方法不反應的條件下考慮。
3 常見副產物以及處理方法
3、1 碳二亞胺類副產物
以 EDCI 為例子,在沒有 HOBT 存在的情況下,反應活性酯容易自身重排成脲:
所以在反應中加入HOBT 以形成相對穩定的活性中間體:
其反應後生成的脲水溶性很好,通常在反應乾淨的情況下,可以用稀酸洗掉,不須進一步純化即可得到乾淨的產品。
在庫反應中,此類縮合劑最常使用的是 EDCI,因其極性相對較大,在分離過程中
不易與產物包裹在一起。不過在產物極性大的情況下,分離過程中可能會帶有 174 的雜MS。
3、2 鎓鹽類副反應
以 HATU 為例,在區域性濃度不均勻的情況下,會產生以下副產物:
所以在反應的時候,一般的加料順序,應該是將酸,鹼以及HATU 加到溶劑中,攪
拌均勻再將胺加入,以避免此類副產物。
若產品極性較大的情況下,與 HATU代謝的產物包裹在一起,會產生 117 的雜 MS。由於此副產物254 下沒有紫外吸收,所以在產物極性較大,推薦選取機分。
3、3 TFA帶來的副產物
若前一步反應為 DeBoc,成 TFA 鹽的話,反應之前最好先遊離一下,因為反應可
能會有三氟乙醯化的副產物。此類副產物最常見於脂肪類小分子酸胺coupling的時候。3.4 DMF帶來的副產物
DMF對於許多化合物來說都是良溶劑,並且許多胺即使成鹽,在 DMF中也有不錯
的溶解度,所以許多縮合反應大家都會選取 DMF,但是在反應選取的鹼比較強的情況下,會產生以下副產物:
在反應中如果遇到此類情況,可以用DMA來代替 DMF,會避免此副產物的出現。
4 鹼的選取
一般情況下,TEA和 DIEA是酸胺縮合最常用的鹼,不過在投庫反應中,這兩種鹼
在機分的時候 MS 脫尾,可能會在產物中包裹 101/130 的雜 MS,導致 QC 無法通過,可以選用 NMM 來代替,目前為止,還沒有發現 NMM 導致 QC不過的情況。
對於有手性反應來說,文獻報道中顯示,TEA可能會造成更多的消旋,相對來說DIEA要好很多,NMM 還沒有看到相關的報道。
5 敏感基團
對於有苯酚類的酸胺縮合,有報道稱選用無機鹼會盡可能避免酯的生成,常用
K2CO3 等。
對於吲哚類,咪唑等含有氨基的酸胺縮合反應,如果選取HATU 的話,要注意量的控制,避免最終產物出現副反應,MS加 99。
6 綜述
在反應過程中,如果胺的活性差的話,反應可能會留在活性酯階段。
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